資深一線研發(fā)人員揭秘 生物類似藥研發(fā)步步驚心

    2014年12月，CFDA頒布了《生物類似藥研發(fā)與技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》；2015年3月，頒布了《生物類似藥研發(fā)與技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱“指導(dǎo)原則”）。在此背景下的近半年來，業(yè)界對(duì)生物類似藥的關(guān)注勢(shì)頭一直不減，市場(chǎng)反響熱烈，甚至在3月底CDE舉行的生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)專題研討班上出現(xiàn)“一票難求”的景象。

　　監(jiān)管部門出臺(tái)此指導(dǎo)原則，對(duì)生物類似藥的研發(fā)具有極大的指導(dǎo)意義。那么，企業(yè)是否就可以高枕無憂、一往無前、一窩蜂地闖進(jìn)生物類似藥的研發(fā)浪潮中呢？生物類似藥是不是企業(yè)的藍(lán)海呢？

　　對(duì)此筆者是比較悲觀的：生物類似藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、投入大，市場(chǎng)前景極不確定。

　　細(xì)究指導(dǎo)原則：步步驚心  雖然生物類似藥有明確的靶點(diǎn)和清晰的作用機(jī)制，避免了原研藥物研發(fā)方向的不確定性，但要保證兩者的相似性，其中的難度也是非常巨大的，要有深厚的技術(shù)儲(chǔ)備，并投入很高的成本。

　　新頒布的指導(dǎo)原則中有四大原則：逐步遞進(jìn)原則、比對(duì)原則、相似性原則和一致性原則。其中，相似性原則是生物類似藥研發(fā)的終極目標(biāo)，其他三個(gè)原則都是為之服務(wù)的。這四大原則概括起來就是一句話：在整個(gè)生物類似藥的研發(fā)過程中，與參照藥的比對(duì)貫穿始終（比對(duì)原則），研究中所采用研究方法和技術(shù)與參照藥采用的應(yīng)保持一致（一致性原則），藥學(xué)、非臨床和臨床的研發(fā)是一個(gè)逐步遞進(jìn)的過程，只有前面取得相似性的結(jié)論，后面的研究才能繼續(xù)相似性評(píng)價(jià)（逐步遞進(jìn)和相似性原則），真可謂步步驚心。

　　還有一個(gè)很重要的原則也需要關(guān)注：個(gè)案化原則，也就是case by case，沒有一個(gè)針對(duì)所有生物制品的標(biāo)準(zhǔn)或者思路去推而廣之，這也增加了研發(fā)的難度。

　　逐步遞進(jìn)原則不但貫穿于藥學(xué)、臨床前和臨床研究中，而且在各個(gè)專業(yè)里也是如此。藥學(xué)中，通過對(duì)不同批次原研藥的研究，建立原研藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性清單（原研廠家不可能提供，即使能查到，也需要驗(yàn)證），從而制定出生物類似藥的工藝、生產(chǎn)、質(zhì)量等各種參數(shù)指標(biāo)和方法，建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系及相似性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。而臨床研究中，首先需要進(jìn)行PK比對(duì)研究，然后進(jìn)行PD或者PK/PD比對(duì)研究，最后進(jìn)行臨床有效性研究。當(dāng)然這三塊研究并不是必須全部進(jìn)行，需要遵循個(gè)案化原則，也許某個(gè)品種可以只做PK/PD研究，豁免后面的臨床有效性研究。藥理學(xué)研究的相似性評(píng)價(jià)毫無疑問是等效性設(shè)計(jì)；但臨床有效性的相似性評(píng)價(jià)既可以等效性設(shè)計(jì)，也可以非劣設(shè)計(jì)。

   在某個(gè)專業(yè)的某一個(gè)步驟出現(xiàn)不相似，我們就有可能需要增加額外的工作去證明其相似性；如果差異很大，那么我們的研發(fā)就可能前功盡棄，先期的巨額投入恐怕就會(huì)打水漂。如果出現(xiàn)這種情況，是否可以重新按照新藥去做呢？恐怕很難。

　　前景：巨額投入+巨大風(fēng)險(xiǎn)  一般來說，3.1的化藥研發(fā)成本可能是在500萬元左右，那么生物類似藥呢？曾經(jīng)有業(yè)內(nèi)人士測(cè)算，一個(gè)生物類似藥的研發(fā)成本起碼是1億元人民幣，其中參照藥的購買就將是一筆非常巨大的投入，占到整個(gè)成本的70%左右，甚至?xí)霈F(xiàn)拿著錢無法買到足夠參照藥的情況。當(dāng)然指導(dǎo)原則也告訴我們“對(duì)不能在國內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑”，臨床前研究用的參照藥可以在全球各地采購，但指導(dǎo)原則也明確指出“臨床比對(duì)試驗(yàn)研究用的參照藥，應(yīng)在我國批準(zhǔn)注冊(cè)”。

　　另外，根據(jù)注冊(cè)法規(guī)，生物制品進(jìn)入Ⅱ期后的臨床試驗(yàn)用藥必須是在自己的生產(chǎn)線上生產(chǎn)出來的。這就意味著進(jìn)入臨床后就要開始建廠房和相關(guān)生產(chǎn)線，進(jìn)行GMP認(rèn)證。這也將是一筆巨額投入。

　　生物類似藥上市后的藥物警戒計(jì)劃，也是有別于化藥仿制藥的一個(gè)地方，同樣需要投入比較大的成本去開展安全性和免疫原性評(píng)價(jià)。

　　當(dāng)然，生物類似藥也有有利的地方。如果能做好適應(yīng)癥外推就可以節(jié)省很多投入，這也需要在臨床有效性比對(duì)研究中慎重選擇適應(yīng)癥和研究人群。但是，適應(yīng)癥外推有個(gè)重要原則，就是只能外推至作用機(jī)理及靶點(diǎn)相同的適應(yīng)癥。指導(dǎo)原則指出，說明書的內(nèi)容原則上應(yīng)該與參照藥相同，這一點(diǎn)也是有利于生物類似藥的，有利于上市后的市場(chǎng)推廣。

　　然而，生物類似藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和投入仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化藥仿制藥。與生物原研藥相比，生物類似藥的優(yōu)勢(shì)在于確定性；但是，由于從頭到尾需要和參照藥進(jìn)行比對(duì)，具有不同于原研藥研發(fā)的難度和風(fēng)險(xiǎn)，生物類似藥的價(jià)格優(yōu)勢(shì)將十分有限。因此，即便在生物原研藥專利到期后，生物類似藥要想像化學(xué)仿制藥那樣以價(jià)格優(yōu)勢(shì)取勝，將是十分困難的。近期多篇文章分析了化藥首仿的市場(chǎng)情況——不盡如人意，類似情況在生物類似藥發(fā)生將是大概率事件。

　　生物類似藥在研發(fā)銷售中除了面臨原研藥的各種挑戰(zhàn)外，還面臨著另外一類藥的挑戰(zhàn)：對(duì)原研藥一級(jí)氨基酸序列有意識(shí)做了改動(dòng)，不走生物類似藥路徑申報(bào)和研發(fā)。其風(fēng)險(xiǎn)收益比暫時(shí)無從得知，一切都只能等待市場(chǎng)檢驗(yàn)。