藥酒的藥理

1．乙醇的藥理研究 由于藥酒是選配適當(dāng)中藥，經(jīng)過必要加工，用度數(shù)適宜的白酒或黃酒為溶媒，制作而成的。因此，所有藥酒中均含有一定濃度的酒精(乙醇)，要研究藥酒的藥理，首先要搞清乙醇的藥理作用，比較明確的有以下幾個(gè)方面。

(1)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：一般認(rèn)為飲酒具有興奮作用，因此常有“飲酒壯膽”的描述，但藥理表明乙醇主要是一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。低濃度乙醇可加強(qiáng)某些興奮性神經(jīng)突觸的功能，其表現(xiàn)的興奮現(xiàn)象主要是由于腦的抑制性控制作用被解除所致。最早受影響的是由訓(xùn)練和經(jīng)驗(yàn)而來(lái)的精神活動(dòng)。記憶力，集中力和洞察力變得遲鈍甚至喪失。自信加強(qiáng)，性格變得開朗活潑。乙醇也可引起鎮(zhèn)靜，解除焦慮，進(jìn)而語(yǔ)言含糊，共濟(jì)失調(diào)，判斷能力受損，進(jìn)入酩酊狀態(tài)。

作用機(jī)制：多年來(lái)認(rèn)為乙醇、揮發(fā)性麻醉藥和巴比妥類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用是由于這些藥物能溶于脂質(zhì)細(xì)胞膜，使嵌在膜內(nèi)的離子通道以及其他蛋白質(zhì)功能紊亂所致。近年來(lái)注意到乙醇對(duì)興奮性氨基酸(谷氨酸鹽)和抑制性氨基酸(γ氨基丁酸即GABA)激活離子通道功能的作用。乙醇和麻醉性巴比妥類均能加強(qiáng)GABA介導(dǎo)的突觸抑制和氯的流出。乙醇的這種作用還有鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)作用均可被GABA能受體特異性拮抗劑荷包牡丹(bicuculline)所抑制。雖然乙醇和巴比妥類均能抑制谷氨酸鹽激活的離子流，但兩者對(duì)谷氨酸鹽受體的亞型仍有不同的作用。乙醇在輕度中毒濃度日寸，主要影響NMDA谷氨酸鹽受體(NMDA為N—甲基—D—天冬氨酸鹽)，而巴比妥類則主要影響AMPA谷氨酸鹽受體(AMPA為?！被?—羥—5—甲基—4—異惡唑丙酸)。最近發(fā)現(xiàn)5—HT3(5—羥色胺，)受體系一種興奮性、陽(yáng)離子選擇性離子通道，低濃度乙醇可協(xié)同5—Kr對(duì)該受體的作用。這種5—HT3受體主要分布于抑制性中間神經(jīng)元，乙醇協(xié)同5—HT對(duì)該受體通道的作用，這就加強(qiáng)了這些中間神經(jīng)元的抑制性沖動(dòng)。大鼠腹腔注射乙醇3s／ks，可使伏隔核和紋狀抗壞血酸釋放分別增加約140％和120％，紋狀體抗壞血酸釋放是所有間接多巴胺受體激動(dòng)劑的共同特性。

(2)對(duì)心血管系統(tǒng)的作用：中等量乙醇可擴(kuò)張皮膚血管，故常致皮膚發(fā)紅而有溫暖感。但如用作御寒藥，實(shí)屬不當(dāng)。因寒冷時(shí)皮膚血管收縮為一種保護(hù)性反射。飲酒后抑制了血管運(yùn)動(dòng)中樞，皮膚血管擴(kuò)張，使大量熱量損失，更增加凍死的危險(xiǎn)性。乙醇有直接擴(kuò)張血管的作用。乙醇對(duì)人冠狀血管并無(wú)有益作用，對(duì)穩(wěn)定性心絞痛病人，乙醇可使引起心絞痛所需的運(yùn)動(dòng)時(shí)間縮短，也使冠心病人產(chǎn)生心電圖心肌缺血性變化所需要的運(yùn)動(dòng)時(shí)間縮短。乙醇在足以產(chǎn)生面部血管擴(kuò)張和輕度醉酒的劑量時(shí)，并不引起腦血流或腦血管阻力的改變；但在嚴(yán)重酒精中毒血濃度(300mg／d1)時(shí)，則可明顯增加平均腦血流并降低腦血管阻力，但腦對(duì)氧攝取則減少。對(duì)大鼠基底動(dòng)脈痙攣模型，靜注0．5％乙醇20ml／kg有明顯減少基底動(dòng)脈痙攣的作用， 乙醇對(duì)血循環(huán)；的及時(shí)效應(yīng)比較小，攝人中等量乙醇，血壓、心輸出量和心肌收縮；幻均無(wú)大的變化。但在急性、重癥酒精中毒時(shí)，由于血管運(yùn)動(dòng)中樞和呼吸抑制，可引發(fā)心血管功能抑制。長(zhǎng)期過量應(yīng)用乙醇對(duì)心臟可引起不可逆損，是心肌病最重要原因之一。

有證據(jù)表明，適度飲酒可減少冠心病發(fā)病率。其機(jī)制系通過對(duì)血漿脂蛋白的影響和抑制血小板聚集。流行病學(xué)調(diào)查和對(duì)志愿者的實(shí)驗(yàn)研究證明，乙醇在每日劑量不足以產(chǎn)生明顯中樞作用時(shí)，在幾星期期間，即可升高血漿高密度脂蛋白(HDL)濃度，從而可拮抗動(dòng)脈粥樣化的形成而產(chǎn)生保護(hù)作用。人群調(diào)查顯示，飲酒組血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL—Ch)水平顯著高于不飲酒組。家兔灌服乙醇后，HDL—Ch很快明顯上升，停藥后HDL—Ch下降。酒精中毒患者血清膽固醇水平明顯低于正常人，急性酒精中毒者又較慢性酒精中毒者顯著低下。人在正常飲酒時(shí)達(dá)到的濃度(10-20mmol／L)即有抑制血小板聚集的作用，可能是由于抑制花生四烯酸生成所致。在體外，白酒(含乙醇56％)2．5ul、5．0ul、7．5ul和10ul加入到從同一個(gè)體分離出來(lái)的富含血小板的血漿200ul，以ADP為誘導(dǎo)聚集劑，4個(gè)劑量組對(duì)血小板聚集功能均有抑制作用，且與乙醇劑量呈正相關(guān)。

(3)對(duì)胃腸道的作用：乙醇可刺激胃液分泌，主要增加胃酸而胃蛋白酶含量正常，乙醇可通過精神刺激使胃液分泌增加，特別是愛好飲酒者。乙醇也可興奮口腔和胃黏膜感覺神經(jīng)末梢而反射性刺激胃液分泌，也可直接作用于胃，使胃泌素或組織胺釋放而使胃液分泌增加。由于主要是刺激胃酸分泌，因而含乙醇飲料不適用于消化性潰瘍患者o，胃內(nèi)乙醇濃度10％左右使胃酸增加而胃蛋白酶減少，濃度超過20％，胃液分泌趨于抑制，40％及以上濃度則刺激黏膜使之充血、發(fā)炎、產(chǎn)生糜爛性胃炎。阿司匹林產(chǎn)生的胃損害可因乙醇而明顯加重。大鼠灌服10％、20％乙醇lml／鼠，使胃黏膜血流量(GMBF)增加，不引起胃黏膜損傷，如灌服40％乙醇或無(wú)水乙醇則使GMBF減少，并產(chǎn)生明顯的胃黏膜損傷。 胃黏膜表面凝膠樣黏液層的疏水性可防止H’和水溶性物質(zhì)對(duì)胃黏膜的侵害。用大鼠在體胃灌流模型，以40％乙醇灌流5分鐘則可破壞胃黏膜表面黏液凝膠層的疏水性，在除去乙醇后1小時(shí)，尚不能恢復(fù)正常。喜飲烈性酒者多患慢性胃炎。

(4)對(duì)肝臟的作用：長(zhǎng)期過量飲酒最嚴(yán)重的后果就是肝損害?？梢来伟l(fā)生脂肪肝(肝內(nèi)脂肪蓄積)、肝炎，最后發(fā)生不可逆性肝壞死和肝纖維化。可導(dǎo)致食管靜脈曲張和突然大出血。—次大劑量乙醇即可在大鼠或人引起肝內(nèi)脂肪增多。其機(jī)制比較復(fù)雜，主要因大量乙醇引起的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致交感興奮，使脂肪組織釋放的脂肪酸增加，以及由于乙醇增加了機(jī)體代謝負(fù)荷，使脂肪酸氧化受損。

長(zhǎng)期飲酒引起肝損害還有一些其他因子，主要是營(yíng)養(yǎng)不良。酒本身可供給熱量，200g乙醇約可提供5 857．6千焦熱量，但與其他食物不同，它不能供應(yīng)維生素、氨基酸或脂肪酸。嗜酒者多表現(xiàn)為長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良，主要是由于酒對(duì)細(xì)胞的毒性而致肝損害。大鼠每日灌服乙醇790mR／kz，1個(gè)月后，肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化物(LPO)仍正常；2個(gè)月后，則kPO明顯高于對(duì)照組，Na—K—ATP酶活性減低，3個(gè)月后肝細(xì)胞膜超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶均明顯低于對(duì)照組。表明乙醇可引起肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷。上述灌服乙醇大鼠1、2、3個(gè)月，肝組織胞漿谷胱甘肽(GSH)水平有逐月增加趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著性，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)在2個(gè)月時(shí)較對(duì)照組明顯升高，而1和3個(gè)月時(shí)則與對(duì)照組無(wú)明顯差別。在體外，小劑量乙醇對(duì)大鼠肝臟GST有—定激活作用，GSH和GST增加對(duì)機(jī)體的解毒功能是有利的。

(5)對(duì)生殖系統(tǒng)的影響：古人早在二千多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》，扣就批評(píng)了“醉以人房”生活方式?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗氛f“以酒為漿，以妄為常，醉以人房，以欲竭其精，以耗其真……故半百而衰也?！鼻址感孕孕袨槌Ｓ陲嬀坪蟀l(fā)生，這是由于抑制和約束被解除的結(jié)果。實(shí)際上，醉酒可妨礙性行為，乙醇可降低男性和女性的性反應(yīng)。男性嗜酒者可導(dǎo)致陽(yáng)痿、不育、睪丸萎縮和男子乳房發(fā)育，這是由于乙醇引起的肝損害導(dǎo)致雌激素生成過多，睪酮產(chǎn)生減少，而且由于肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶活性增加，使睪酮代謝性失活加快所致。

(6)其他作用：小劑量乙醇可減少疲勞感并增加肌肉作功，大劑量則抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減少肌肉作功，引起肌肉可逆性損害，血漿肌酸磷酸激酶活性增加，大多嗜酒者可有肌電圖變化，不少人證明有類似于酒精性心肌病的骨骼肌病(skeletalmyopathy)。乙醇使皮膚和胃血流增加并增加出汗，使熱散失加快，體溫降低。大劑量乙醇抑制中樞性體溫調(diào)節(jié)機(jī)制，體溫降低顯著，乙醇的這種降低體溫作用如環(huán)境溫度很低則更危險(xiǎn)。

乙醇有利尿作用，這是其抑制抗利尿激素(ADH)分泌，減少腎小管對(duì)水再吸收所致。但是，反復(fù)應(yīng)用乙醇則為抗利尿作用。

乙醇是一種免疫抑制劑，可明顯干擾機(jī)體對(duì)細(xì)菌、病毒等防御能力，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫。

(7)藥動(dòng)學(xué)：乙醇在胃腸道吸收迅速而完全，乙醇蒸氣也易從肺吸收，饑餓狀態(tài)飲酒，40分鐘內(nèi)血濃度達(dá)峰值，食后飲酒則可推遲吸收。乙醇在體內(nèi)分布迅速，組織內(nèi)濃度可迅速接近血濃度，分布容積為0．7L／kg。90％以上飲用的乙醇在肝內(nèi)氧化，其余經(jīng)肺和腎排泄。一般臨床劑量乙醇，其氧化速率按零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，與血藥濃度無(wú)關(guān)。每單位時(shí)間氧化乙醇的量約與體重或肝重呈比例。肝切除或肝損害時(shí)，乙醇從體內(nèi)消除就明顯降低或完全停止。

正常人每1小時(shí)能代謝7-10g乙醇。乙醇可經(jīng)兩條途徑代謝為乙醛：①乙醇脫氫酶途徑：該酶主要在肝內(nèi)，其他器官如腦、睪丸和胃也有發(fā)現(xiàn)。在該酶作用下乙醇脫氫后轉(zhuǎn)化為乙醛，輔酶I(NAD)為氫接受體，女性胃內(nèi)的乙醇脫氫酶活性較男子低得多，因此口服乙醇后血內(nèi)濃度較男性高。②微粒體乙醇氧化系統(tǒng)即混合功能氧化酶系統(tǒng)(MEOS)：在該酶系統(tǒng)作用下，乙醇氧化為乙醛和水，還原型輔酶Ⅱ(NADPH)為供氫體。由于乙醇脫氫酶的米氏常數(shù)(km)為0．26-2mmoL／L而MEOS的km為8-10mmol／L，因此認(rèn)為低濃度乙醇時(shí)乙醇脫氫酶是主要的氧化系統(tǒng)，而高濃度乙醇時(shí)，MEOS可發(fā)揮更為明顯的作用。

乙醛代謝：乙醇經(jīng)上述兩途徑產(chǎn)生的乙醛，90％以上也在肝內(nèi)氧化，線粒體NAD—依賴性醛脫氫酶系乙醛氧化代謝途徑的主要酶，氧化產(chǎn)物為乙酸鹽，再進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水。

2．藥酒的藥理研究 藥酒的藥理研究，雖然沒有對(duì)乙醇藥理研究那樣深入，但由于藥酒的品種較多，內(nèi)容也較豐富，隨著人們對(duì)藥酒研究的不斷深入，在這方面的發(fā)展也必將日新月異。因此，我們只能從方法作一粗線分類，加以論述。

(1)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)藥酒的功效作藥理研究。如安徽醫(yī)科大學(xué)藥理教研室張艷等，對(duì)如意酒的抗應(yīng)激作用及對(duì)細(xì)胞免疫功能、白細(xì)胞的影響作動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察。如意酒內(nèi)含丹參、白術(shù)、淫羊藿、白芍、冬蟲夏草、鹿茸、人參等多味中藥，經(jīng)低度孑L府家酒泡制而成。臨床上老中醫(yī)將如意酒推薦用于體質(zhì)虛弱、免疫功能低下的病人，反應(yīng)較好。實(shí)驗(yàn)方法：抗應(yīng)激作用的觀察采用缺氧、寒冷和疲勞等方法；對(duì)細(xì)胞免疫功能及白細(xì)胞的影